我们的历史不是我们的命运！！当拥有5000年历史的「乳腺癌」，碰到了109岁的「魔法子弹」
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引言
................1862年，美国古董家艾德温‧史密斯从埃及古城卢克索的一位卖家手中，购得了一份纪录古代埃及旧事的纸莎草纸，尽管深知纸上内容有重要价值，但史密斯并却没有将纸上的内容翻译或发表，而是将其添进了自己的收藏中，默默保存。
44年后史密斯去世，纸莎草纸由他的女儿转增给了纽约历史学会，并于1930年翻译完成，此时人们才发现，纸莎草纸的内容并非什么古代王朝秘辛，而是一本纪录了48个古老病例的医学文献。
这是人类历史上第一本关于创伤的外科医学著作，据考证其成书时间约为公元前3000年左右，该书也以其可被追溯的第一位持有者艾德温‧史密斯命名。书中大多数的病例都是外伤或制作木乃伊时的解剖案例。
有所不同的是第45号病人。
其病情描述为：乳房鼓起肿块，在皮下蔓延，又硬又凉，好像新鲜的豆荚一般。而治疗方法一栏写的是：没有治疗方法。
这是人类对乳腺癌最早的记载，也是对癌症最早的记载，距今5000年。
艾德温·史密斯纸草文稿，来源：维基百科
2022年的美国临床肿瘤学年会（ASCO）无疑是近期最受热议的话题，无数临床上的最新进展在此公布，学界、临床界翘首以盼，希望能在这最高级别的医学论坛上看到突破性进展，为手上已有的，或将要遇到的病人带来生的希望。
乳腺癌也不例外，有数项重要研究结果公布，涵盖了ADC、CDK4/6抑制剂、AKT抑制剂、PI3Kα选择性抑制剂和降解剂等多个产品领域。
其中最令人期待的无疑是DESTINY-Breast04（简称DB-04）研究，这是乳腺癌领域唯一入选全体大会环节的重磅研究。
结果也不负期待，面对以往临床上束手无策，却占据相当比例的HER2低表达乳腺癌患者，DB-04取得了PFS、OS双阳的数据。
研究入组了557例既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，随机（2:1）分配至T-DXd（即DS-8201、Enhertu、德喜曲妥珠单抗）组或医生选择的化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇。
研究结果：
在HR+患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月）——接近一倍，疾病进展或死亡风险显著降低49%；OS相较于TPC组延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月），死亡风险显著降低36%；T-DXd和TPC治疗的ORR分别为52.6%和16.3%，DCR为88%和66.3%，CBR为71.2%和34.3%，DoR为10.7个月和6.8个月。
在所有患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗组延长4.8个月（9.9 vs 5.1个月）；OS相较于TPC组延长6.6个月（23.4 vs 16.8个月），死亡风险显著降低36%；T-DXd和TPC治疗的ORR分别为52.3%和16.3%，DCR为87.1%和65.8%、CBR为70.2%和33.7%、DoR为10.7个月和6.8个月。
在针对HR-患者的探索性终点方面，T-DXd治疗组PFS相较于TPC组延长5.6个月（8.5 vs 2.9个月），疾病进展或死亡风险降低54%；OS延长9.9个月（18.2 vs 8.3个月），死亡风险降低52%；T-DXd和TPC治疗的ORR分别为50.0%和16.7%，DCR为80.0%和61.1%，CBR为62.5%和27.8%，DoR为8.6和4.9个月。
安全性方面，T-DXd和TPC治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率相似（99%vs 98%），但T-DXd治疗的≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗（52.6%vs 67.4%），两组的严重TEAEs相似（28%vs 25%）；TEAEs导致的停药率分别为16%和8%，减药率分别为22.6%和38.4%。T-DXd和TPC治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率相似（99%vs 98%），但T-DXd治疗的≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗（52.6%vs 67.4%），两组的严重TEAEs相似（28%vs 25%）；TEAEs导致的停药率分别为16%和8%，减药率分别为22.6%和38.4%。
来源：ASCO报告
作为第一个T-DXd用于治疗HER2低表达mBC患者的III期临床试验，与标准治疗相比，无论HR状态如何，T-DXd治疗组PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控。
明星ADC药物T-Dxd继续自己的高光表现，如果满分算100分，其便以「90分算不及格」的态度拿下了令人惊艳的临床结果。
会上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士汇报了最新数据，耶鲁大学Patricia LoRusso教授进行了点评。惊艳的数据、精彩的演讲和点评受到与会观众们积极热烈的好评！现场掌声雷动，经久不息！
DESTINY-Breast04研究以“命运”为名，汇报PPT的主题为：Our history is not our destiny——我们的历史不是命运。
医学、科学的进步帮助人类在与癌症的战争里再下一城，向这个纠缠了人类5000年的疾病吹响了进攻的号角，历史上的不治之症不是我们未来的命运。
来源：ASCO报告
虽然ADC药物真正在临床占据一席之地是在近些年，但其历史颇为悠久。
1913年，诺奖得主、化疗之父Paul Ehrlich首次在论文中提出了“魔法子弹”的概念，通过能与病原性特异性结合的高亲和力化学物质，将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞，达到“高效、安全杀伤”的目的。此后该理论不断完善，并形成了抗体——连接子——毒素分子的组合形式。
2000年，“魔法子弹”以ADC药物的身份登上历史舞台，初代ADC——辉瑞公司开发的Mylotarg® 获FDA批准上市。
但由于抗体人源化程度不够，可裂解连接子技术尚不成熟，毒素分子也亟待升级，导致初代ADC药物的疗效低下，同时副作用又极大，最终被迫退市，直到2017年经过改造之后才重新上市。
此后ADC沉寂了十余年，2013年T-DM1上市后才正式被广泛应用。
T-DM1以此前上市的里程碑药物曲妥珠单抗作为抗体部分，连接子吸取了初代ADC的教训，选择了不可裂解的连接子，保证最强的稳定性，获得了成功。
T-DM1的意义在于，改变了HER2阳性乳腺癌这一「传统意义上预后差的一种亚型」的现状。在面对单抗治疗过后，仍进展到晚期的HER2阳性乳腺癌患者，T-DM1展现了强大的疗效，奠定了T-DM1在乳腺癌中晚期二线治疗的地位，一举成为指南推荐的标准疗法。
但T-DM1在面对HER2低表达患者时不够强劲，临床试验失败使得这一「最大乳腺癌患者群体」仍无有效治疗方法。
人们对于疾病的对抗往往是从了解疾病开始，尽管每个病人都是一个独立的个体，都有着独特的肿瘤分子情况，但在临床上，为了标准化治疗，我们仍开发出了一套以免疫组化为基础的分子分型标准。
对于HER2基因突变的检测，依据细胞的着色程度，其IHC评分被分为了4级，即IHC0、1、2、3。其中IHC 0和1为HER2阴性，3为阳性，2为不确定，需补充FISH检测结果进一步区分。
来源：衡道病理
可以看到，在HER2阴性与HER2阳性之间有着大量的中间地带，那就是HER2低表达人群。但一个分型的建立需要满足两个条件之一：
是否具有预后判断价值？
是否具有疗效预测价值？
由于一直缺乏有效的治疗手段，HER2低表达人群一直被作为HER2阴性患者治疗，效果也不甚良好。
T-DXd的横空出世解决了这一问题，同时也撼动了T-DM1的王者地位，成为了“新王”。
在与T-DM1的头对头比较（DESTINY-Breast01与DESTINY-Breast03两项试验）中，TDXd展现了自己的强大优势，甚至被认为是「重新定义了PFS」。
同时在DAISY与J-101等试验中也展现了治疗HER2低表达乳腺癌患者的潜力，这也是本次DESTINY-Breast04备受瞩目的原因。若DESTINY-Breast04试验呈阳性结果，将对传统“二元化”的HER2乳腺癌治疗选择形成巨大的挑战，重新定义乳腺癌分型。
结果也如预期一般，DESTINY-Breast04大获成功。
T-DM1在临床试验中击败了单一抗体，而T-DXd则在头对头比较中击败了T-DM1，命运的齿轮不断转动，迄今已经“109岁的魔法子弹”在面对拥有5000年历史的乳腺癌上，又跨越了一大步。
除了靶向HER2的T-Dxd外，今年的ASCO上还有另外一款治疗乳腺癌的ADC药物——靶向Trop2的Trodelvy。
Trodelvy面对的分型同样具有挑战——三阴性乳腺癌。
尽管数据不如DESTINY-Breast04亮眼，但Trodelvy仍取得了积极的结果，达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，疾病进展或死亡风险降低了34%，具有统计学显著性和临床意义（中位PFS 5.5个月vs. 4个月；HR：0.66；95% CI：0.53-0.83；P<0.0003）。总生存期（OS）这一关键次要终点的首次中期分析显示出改善趋势。
作为目前唯一获批的抗Trop2的ADC药物，Trodelvy仍是三阴性乳腺癌患者的希望，面对乳腺癌，ADC药物展现了无与伦比的治疗潜力。
并且，我们相信这只是ADC高光之路的开始。
在可以预见的未来，ADC药物有极大的发展潜力。ADC药物的本质上是细胞毒性药物的递送，在治疗过程中的脱靶作用仍有待提高，更强大的连接子是改进方向之一。
同时，现在的抗体技术也在不断成熟，未来使用双抗乃至多抗作为抗体部分，实现更强的肿瘤识别能力，也可以让ADC药物应对更多场景。
此外，靶点优化、毒素分子升级等，也都可以让ADC进一步增光添彩。除了乳腺癌，目前已获批的ADC药物已经在胃癌、尿路上皮癌、头颈癌等实体瘤领域展现出不错的疗效。
ADC的未来，仍在继续前进！
附：
为了帮助中国ADC药企了解最新进展，应对巨大挑战，突破扎堆内卷重围而走向成功，国际CMO学苑在成功举办多场活动的基础上隆重推出大话ADC——爆款、热点和未来直播活动！
美国杜克大学罗晟教授、浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任王晓稼教授、苏州宜联生物医药有限公司联合创始人 、COO肖亮博士将应邀演讲和参加讨论，从不同的角度和维度分享他们的真知灼见，帮助中国企业了解ADC赛道的最新动态和趋势，进而进一步优化新药研发的战略和战术。
这是国际CMO学苑计划举办的ADC系列活动的第一场。我们相信该系列活动的举办恰逢其时，颇具价值。
热烈欢迎广大企业和朋友们参加和观看！
参考资料：
A note from history: Landmarks in history of cancer, part 1
https://www.zhz.wiki/
新见ASCO：余科达教授解读DESTINY-Breast04研究
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